自2012年起，美國癌癥學會，美國陰道鏡和宮頸病理學會(ASCCP)和美國臨床病理學會(ASCP)在30至65歲婦女人群中推薦采用宮頸細胞學和高危型HPV聯(lián)合檢測作為宮頸癌篩查的方法^[1]。但2014年4月起，美國食品藥品管理局(FDA)通過了羅氏公司(Cobas)HPV檢測可單獨應用于25歲及以上婦女一線篩查，這種方法可直接導致宮頸細胞學在篩查中地位的下降，成為診療過程中分流病人的方法。FDA通過了羅氏HPV作為一線篩查主要是依據ATHENA臨床試驗的結果。該結果顯示宮頸癌篩查中單獨采用HPV檢查優(yōu)于單獨采用細胞學檢查，并且聯(lián)合篩查方法對提高子宮頸癌篩查效果非常有限(聯(lián)合篩查捕獲的患者中超過95%是依據HPV的陽性結果)^[2,3]。2014年發(fā)表的基于Kaiser Permanente North California (KPNC)的數(shù)據亦顯示3年1次的HPV檢測較之3年1次的細胞學檢查，提高了對宮頸癌前病變的預防作用。然而，KPNC的資料同時顯示3年間隔的篩查雙陰性婦女的患宮頸癌風險明顯低于單用HPV篩查(0.007：0.011，P=0.03)^[4]。同時，F(xiàn)DA發(fā)布的資料顯示經驗證偏倚校正后Cobas HPV檢測，對于50歲以上人群CIN3及更重病變的檢測敏感性僅為27%，40歲以上的敏感性為39%，而此年齡正是浸潤性宮頸癌最為高發(fā)的群體^[2]。

因此，不難預見學界對于HPV檢測應用于宮頸癌的原始或一線篩查意見存在巨大分歧和爭議。支持者認為HPV檢測比細胞學方法安全、有效，敏感，可替代細胞學做為宮頸癌一線篩查方法。然而，反對者則認為作為一線篩查的方法，HPV檢測的實際敏感性并沒有文獻中的數(shù)據理想。且單獨應用會忽略掉一部分本可以被聯(lián)合篩查所捕獲的宮頸病變。美國和歐洲西方國家50多年的經驗已充分證明細胞學篩查或以細胞學為主結合反饋性HPV檢測對于ASC-US婦女明顯的降低了這些國家婦女子宮頸癌的發(fā)生率。但是現(xiàn)在沒有真正的臨床資料和經驗表明HPV檢測做為一線篩查可以有效的降低子宮頸癌的發(fā)生率。

許多反對HPV初篩的意見矛頭直指以往發(fā)表的文獻所采用的臨床試驗的設計缺陷。大部分的臨床試驗只得出對于CIN2/3及以上病變的檢出效果而并非宮頸癌本身^[5]。盡管CIN2/3被認為癌前病變，然而對于CIN2/3患者自然病史(如不進行任何處理治療)研究則發(fā)現(xiàn)其實大多數(shù)CIN2/3病人并沒有發(fā)展成癌。即便是致癌性最強的HPV16 感染10 多年的癌癥累及危險僅為4%， 其他高危HPV感染10 多年的癌癥累及危險僅為1%或更小。 KPNC數(shù)據顯示宮頸癌患者診斷前5年基礎HPV檢測陰性率為31%(27/87)^[4]，其它的文獻也提到相似的結果[6-9]。一種可能的解釋是HPV的感染至發(fā)生鱗癌在有的病人僅需幾年，一個很短的過程，并非都需10年以上。如此之高的HPV陰性率不禁引起對單用HPV檢測做為宮頸癌篩查方案的置疑，更不用說延長了篩查的周期。

考慮到以往文獻數(shù)據以CIN2/3而非宮頸癌為篩查終點的局限。研究宮頸癌確診患者的前期HPV及細胞學結果顯得更為重要。近期美國一項多醫(yī)療中心研究顯示宮頸癌確診前1年內和1年到3年HPV陰性率分別達到9%和23%^[10] 。

來自美國本土以外的此類研究數(shù)據雖然有限，但可選擇的病例量卻更為可觀。前文述及的美國18個大的醫(yī)院在2012年僅發(fā)現(xiàn)75例子宮頸癌病人組織學診斷前的三年內有HPV檢查史 ^[10]?？紤]到中國的宮頸癌患者的龐大群體(其發(fā)病率占全世界的14%)，故我們調查分析了3個大的中國醫(yī)療機構的臨床資料。第一份來自中國最大的婦產?？漆t(yī)院―上海復旦大學附屬婦產醫(yī)院，第二份來自中國最大的CAP認證的獨立實驗室―廣州金域診斷實驗室，第三份來自國內較大規(guī)模的綜合性醫(yī)院--北京中日友好醫(yī)院。這些數(shù)據能夠幫助更好地理解HPV檢測篩查宮頸癌患者的局限性。部分作者雖同時參與到這些研究，但這是3個完全獨立的實驗，分別來自上海，廣州和北京3個中國最大的城市。

在第一項上海復旦大學附屬婦產科醫(yī)院的研究中^[11]，從2011年1月至2014年10月的46個月間，病理組織學診斷了共3714例宮頸癌，其中的525例有確診前3年內的HPV結果，均由HC2方法檢測。這525例中，238例同時有1年內的細胞學資料。組織學診斷1年內的HPV總的陰性率為15.5%(74/477)，細胞學的陰性率亦為15.5%(37/238)，兩項檢測同時陰性的僅有9例(3.9%)。相較于鱗癌，腺癌的HPV陰性率則更高(33%)。

第二項來自于廣州金域診斷實驗室的共計427例子宮頸癌病例^[12]，其組織學診斷前1年內HPV檢測陰性率為7.5%。其中鱗癌陰性率為5%，腺癌為25%。其中155例同時有宮頸細胞學結果，其陰性率僅為1.9%，而HPV檢測的陰性率為9.7%。18例腺癌的HPV陰性率為33%，細胞學陰性率為5.6%。

北京中日友好醫(yī)院的數(shù)據包括同時有1年內的細胞學和HPV結果的178例宮頸癌患者^[13]。臨床資料顯示，82%的患者是因陰道不規(guī)則出血或異常陰道分泌物前來就診。133例有HPV檢測史的病人中HPV陰性率為9.8%，120例有細胞學檢查史的病人中細胞學陰性率為16.7%，腺癌患者的HPV和細胞學的陰性率均顯著高于鱗癌。78個病人中同時有HPV和細胞學檢查，雙陰性者僅為1.3%(1/78)。在這178例宮頸癌患者中， 11個病人沒有任何臨床癥狀是通過例行的婦科體檢而被發(fā)現(xiàn)。有趣的是，這11例患者的細胞學檢查均為陽性，其中9例子宮頸鱗癌患者有近期HPV檢查結果，在組織學診斷前1個月有2例HPV檢測顯示陰性(22.2%)。這11例患者均經手術證實為早期子宮頸癌，子宮切除后病人治愈，所以宮頸癌的篩查目的不僅在于發(fā)現(xiàn)癌前期病變，還包括發(fā)現(xiàn)早期子宮頸癌病例，而得到早期治療。這對于無常規(guī)篩查的人群就顯得更為重要。

與此同時，美國Quest診斷實驗室的一份大樣本雙篩查數(shù)據研究也顯示相似的結果：子宮頸癌組織學診斷前1年內HPV陰性率為18.6%(98/526)，細胞學陰性率為12.2%(64/526)，雙陰性者為5.5%(29/526)^[14]。

以上這些研究中，細胞學制片普遍采用液基方法。HPV檢測則多為HC2。我們總結了以上3個來自于中國和1個來自于美國Quest實驗室的數(shù)據，見表1。

總之，偶然發(fā)現(xiàn)的宮頸癌患者其組織學診斷前1年內(來自中國的病例大多在3個月內)有較高的HPV陰性率(14%)和細胞學陰性率(12%)。4個研究中共有263例宮頸腺癌，其中有69例(26.2%)確診前1年內的HPV為陰性結果。然而總的聯(lián)合細胞學和HPV篩查雙陰性僅為3.6%。

結論

以上的研究數(shù)據來自于中國和美國人群。雖然人群分布有顯著差異，但結果卻一致地支持ASC/ASCCP/ASCP在2012年發(fā)表的關于宮頸癌篩查指南中提到的聯(lián)合篩查優(yōu)于單獨使用高危型HPV篩查的觀點。當然作為一個國家的篩查指南必須要考慮到若干因素，而且會必然存在地區(qū)和國別的差異以及經濟條件等。無論如何，制定篩查方案時應考慮到HPV檢測單獨使用不但特異性低的問題，也會造成較多的偶發(fā)病例的漏診，而聯(lián)合篩查能最大程度地提高子宮頸癌篩查的敏感性。另外，我們最近的研究也提示宮頸細胞學檢查對于發(fā)現(xiàn)一些子宮內膜癌也可能起到一定作用^[15]。當然宮頸細胞學檢查的目的是篩查子宮頸癌而非子宮內膜癌。

參考文獻

1. Saslow D, Solomon D, Lawson HW, et al; American Cancer Society; American Society for Colposcopy and Cervical Pathology; American Society for Clinical Pathology. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer. Am J Clin Pathol. 2012;137(4):516–542.

2. 2014 Meeting Materials of the Microbiology Devices Panel; FDA Executive Summary: March 12, 2014 (PDF - 1.8MB); 

3. Wright TC, Stoler MH, Behrens CM, Sharma A, Zhang G, Wright TL. Primary cervical cancer screening with human papillomavirus: end of study results from the ATHENA study using HPV as the first-line screening test. Gynecol Oncol. 2015 Feb;136(2):189-97.

4. Katki HA, Kinney WK, Fetterman B, et al. Cervical cancer risk for women undergoing concurrent testing for human papillomavirus and cervical cytology: a population-based study in routine clinical practice. Lancet Oncol. 2011;12(7):663–672.

5. Dillner J, Rebolj M, Birembaut P, Petry KU, Szarewski A, Munk C, de Sanjose Naucler P, Lloveras B, Kjaer S, Cuzick J, van Ballegooijen M, Clavel C, Iftner T; Joint European Cohort Study. Long term predictive values of cytology and human papillomavirus testing in cervical cancer screening: joint European cohort study. BMJ 2008;337.

6. Li Z, Austin RM, Guo M, Zhao C. Screening test results associated with cancer diagnoses in 287 women with cervical squamous cell carcinoma. Arch Pathol Lab Med. 2012;136(12):1533–1540.

7. Naryshkin S, Austin RM. Limitations of widely used high-risk human papillomavirus laboratory-developed testing in cervical cancer screening. Drug, Healthc Patient Saf. 2012;4:167–72.

8. Kang WD, Kim CH, Co MK, et al. Comparison of Hybrid Capture II assay with the human papillomavirus DNA chip test for the detection of high-grade cervical lesions. Int J Gynecol Cancer. 2009;19(5):924–928.

9. Zhao C, Li Z, Austin RM. Cervical screening test results associated with histopathologic diagnoses of cervical glandular neoplasia. Am J Clin Pathol. 2013;140(1):47–54.

10. Zhao C, Li Z, Nayar R, et al. Prior high-risk human papillomavirus testing and Papanicolaou test results of 70 invasive cervical carcinomas diagnosed in 2012: results of a retrospective multicenter study. Arch Pathol Lab Med. 2015;139:184-188.

11. Tao X, Griffith CC, Zhou X, Wang Z, Yan Y, Li Z, Zhao C. History of high-risk HPV and Pap test results in a large cohort of patients with invasive cervical carcinoma: Experience from the largest women's hospital in China. Cancer Cytopathol. 2015 May 8. doi: 10.1002/cncy.21545. [Epub ahead of print]

12. Zheng B, Li Z, Griffith CC, Yan S, Chen C, Ding X, Liang X, Yang H, Zhao C. Prior high-risk HPV testing and Pap test results for 427 invasive cervical cancers in China's largest CAP-certified laboratory. Cancer Cytopathol. 2015 May 8. doi: 10.1002/cncy.21557. [Epub ahead of print]

13. Liang H, Griffith CC, Ma L, Ling B, Feng D, Li Z, Zhao Z. The sensitivity of Pap cytology and HPV testing to detect incident cervical cancer: Prior testing results in 178 patients with invasive cervical cancer at a large general hospital in ChinaJ Am Soc Cytopathol Published online: June 10 2015

14. Blatt AJ, Kennedy R, Luff RD, Austin RM, Rabin DS. Comparison of cervical cancer screening results among 256,648 women in multiple clinical practices. Cancer Cytopathol. 2015 May;123(5):282-8. doi: 10.1002/cncy.21544. Epub 2015 Apr 10.

15. Serdy K , Yildiz-Aktas I, Li Z, Zhao C. The value of Papanicolaou tests in the diagnosis of endometrial carcinoma: a large study cohort from an academic medical center. Am J Clin Pathol. Accepted July 2015

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